„Mit CAR-T-Zellen ist es uns gelungen, den Prozentsatz der von Neuroblastomen geheilten Kinder zu versechsfachen“, kommentierte Professor Franco Locatelli, Direktor der Abteilung für Onkohämatologie und Zell- und Gentherapie für das Jesuskind darüber, was tatsächlich einen wichtigen Wendepunkt bei der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für Krebs markiert.
Die erste Gentherapie mit CAR-T-Zellen, die mit guter Erfolgsaussicht die schwersten Formen des Neuroblastoms, also den häufigsten extrakraniellen soliden Tumor im pädiatrischen Alter, behandeln kann.Die neue Behandlung wurde an 27 Kindern mit rezidiviertem Neuroblastom und/oder Resistenz gegenüber herkömmlichen Therapien getestet. Mit wirklich ermutigenden Ergebnissen: Das Ansprechen auf die Behandlung liegt tatsächlich bei über 60 % und die Wahrscheinlichkeit, ohne Krankheit zu überleben, ist im Vergleich zur leider kurzen Lebenserwartung ohne andere Behandlungen deutlich gestiegen.
Das Experiment zur Gentherapie mit CAR-T-Zellen gegen Neuroblastome wurde vollständig von Ärzten und Forschern des Kinderkrankenhauses Bambino Gesù konzipiert und durchgeführt. Unter ihnen war Dr. Francesca Del Bufalo, eine junge Onkologin und Erstunterzeichnerin des Studie, die uns erzählte, wie dieser wichtige Wendepunkt erreicht wurde.
Was ist ein Neuroblastom?
Um die Bedeutung dieser Ergebnisse zu verstehen, sollte betont werden, dass das Neuroblastom der häufigste extrakranielle solide Tumor im pädiatrischen Alter ist und etwa 7–10 % der Tumoren bei Kindern zwischen 0 und 5 Jahren ausmacht.In Italien werden jedes Jahr etwa 120-130 neue Diagnosen gestellt. Es handelt sich um einen Tumor, der von Neuroblasten, also Zellen des sympathischen Nervensystems, ausgeht und in verschiedenen Teilen des Körpers entstehen kann, am häufigsten in der Nebenniere.
«In 50 % der Fälle, d. h. bei jedem zweiten Kind, haben wir bereits Metastasen, wenn wir die Krankheit identifizieren, und sind daher bereits sehr weit fortgeschritten - erklärt Dr. Francesca Del Bufalo, Autorin der Studie, die dies ermöglicht hat die neue Therapie entwickeln. – Mit den verfügbaren therapeutischen Möglichkeiten können wir 40–50 % dieser Patienten heilen. Grundsätzlich liegen die Heilungsaussichten bei Kindern, die einen Rückfall und ein refraktäres Neuroblastom erlitten haben, unter 10 %, also sehr gering.
Das Studium des Jesuskindes
Die von den Forschern des Jesuskindes durchgeführte Studie entstand aus diesen Prämissen und aus der Notwendigkeit, wirksame therapeutische Strategien zu finden. Eine Studie, die mehrere Jahre dauerte.
«Die klinische Studie begann im Januar 2018 – erklärt Dr. Del Bufalo – aber wir müssen betonen, dass vor Erreichen dieses Stadiums eine lange präklinische Laborstudie durchgeführt wurde, um herauszufinden, welcher Ansatz der geeignete ist bei Kindern das beste Ergebnis erzielen. Und diese Studie begann sogar noch früher, zwischen 2013 und 2014. Es bedurfte jahrelanger Vorbereitung, um einen möglicherweise wirksamen Ansatz und dann ein Experiment zu entwickeln, das zu diesen ersten vielversprechenden Ergebnissen führen konnte.“
CAR-T-Therapie
Der Einsatz von CAR-T-Zellen ist die Grundlage der Therapie.
«Das sind manipulierte Zellen – erklärt der Forscher noch einmal. – Was wir tun, ist, dem Patienten die T-Lymphozyten zu entnehmen, also Zellen des Immunsystems, die eine große Fähigkeit haben, alles zu eliminieren, was nicht da sein sollte, weshalb sie auch Killerzellen genannt werden.Diese Zellen werden dann im Labor genetisch verändert, sodass sie das CAR-Molekül exprimieren, ein Akronym fürChimeric Antigen Receptor
Ein Rezeptor, der in der Lage ist, das Tumorziel zu erkennen und T-Lymphozyten gegen erkrankte Zellen zu lenken. Mit anderen Worten, dieser Rezeptor gibt der Killerzelle ein Signal darüber, wer töten soll».
Zum ersten Mal belegt eine Studie die Wirksamkeit dieser Therapie bei soliden Tumoren
Dieser Ansatz hatte sich bereits bei der Behandlung hämatologischer Tumoren als wirksam erwiesen, aber es ist das erste Mal, dass solch ermutigende Ergebnisse bei soliden Tumoren erzielt wurden.
«Die CAR Ts haben außergewöhnliche Ergebnisse im hämatologischen Bereich erzielt – bestätigt Dr. Del Bufalo. – Wir glauben, dass der erste an Leukämie erkrankte Patient, der mit dieser Art von Therapie erfolgreich behandelt wurde, gerade 10 Jahre Genesung gefeiert hat. Bei soliden Tumoren ist es schwieriger, wirksame CAR-T-Zellen zu entwickeln, da dieser Tumortyp eine komplexere Struktur aufweist.Dies war tatsächlich das erste Mal, dass eine Studie substanziell belegte, dass CAR-T-Zellen auch bei soliden Tumoren wirksam sein können. Effektiv in dem Sinne, dass es ihnen nicht nur gelungen ist, die Krankheit zu reduzieren, sondern auch einen Teil der Patienten zu einer langanh altenden Remission der Krankheit zu führen.“
Eine komplexe Organisation
«Die Studie erforderte eine sehr große Organisation – fährt der Forscher fort. – Wir hatten das Glück, dies tun zu können, dank eines Krankenhauses, das eine Struktur für diese Art von Ansatz aufgebaut hat, mit einer von der AIFA für Gentherapie autorisierten Produktionswerkstatt, in der CAR Ts hergestellt werden. Der komplexeste Teil und bei Gleichzeitig war es anregender, diese sehr komplexe Struktur aufzubauen und zu den Ersten in Italien im akademischen Bereich zu gehören, die eine Reihe noch unerforschter Wege eröffneten. Wir wurden auch von den Regulierungsbehörden hervorragend unterstützt, in denen wir konstruktive Gesprächspartner gefunden haben, die uns bei der Bewältigung der kritischsten Aspekte sehr geholfen haben und uns dabei geholfen haben, diese Ergebnisse zu erzielen.“
Neuroblastom: ermutigende Ergebnisse
Die Ergebnisse der Studie, die gerade im renommierten New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, waren tatsächlich ausgesprochen ermutigend
«Es waren Jahre der Arbeit und des Engagements vieler – fährt Dr. Francesca Del Bufalo fort. – Es ist ein Feld, in das wir auf Zehenspitzen gegangen sind, mit der Begeisterung, eine neue Herausforderung gewinnen zu wollen, aber auch mit der Angst, uns einer anspruchsvollen Herausforderung zu stellen. Die größte Genugtuung ist es, einige unserer Patienten zu sehen, denen es gut geht und die geheilt sind. Ein Junge ist an der medizinischen Fakultät eingeschrieben, ein anderes Kind nimmt an einer regionalen Hip-Hop-Tanzmeisterschaft teil. Ich muss sagen, das waren wirklich tolle Gefühle für uns.“
Zukunftsaussichten
Nicht nur das. Die Studie, die auch dank der Finanzierung durch AIRC, das Gesundheitsministerium, AIFA und die italienische Stiftung zur Bekämpfung des Neuroblastoms durchgeführt wurde, eröffnet auch wichtige Perspektiven für die Zukunft.
«Einerseits arbeiten wir daran, diese Ergebnisse weiter zu verbessern – schließt der Onkologe. – Es ist wahr, dass sie sehr vielversprechend waren, aber es stimmt auch, dass es uns bei einem Teil der Patienten noch nicht gelungen ist, das Ziel der Eliminierung der Krankheit zu erreichen. Wir versuchen daher, sowohl den Ansatz zu verbessern als auch diese Therapie in früheren Krankheitsstadien einzusetzen. Andererseits wollen wir angesichts der vielversprechenden Ergebnisse testen, wie wirksam diese Therapie auch bei anderen Tumorarten sein kann, die das gleiche Antigen (das GD2-Molekül) exprimieren. Wir werden die Studie bald für Patienten mit Hirntumoren eröffnen und sind bereits in der Behandlung von Knochensarkomen aktiv. Die Hoffnung besteht wirklich darin, die gleichen, wichtigen Ergebnisse auch für andere Arten von Pathologien zu erzielen.
