Italien auf dem Podium der Wissenschaft. Das renommierte amerikanische Wissenschaftsjournal hat den Professor ausgewählt Andrea Cossarizza die führen Webinar zur Pathogenese von Covid-19. 7.500 Zugriffe auf den Schulungskurs, die beste vom Herausgeber festgelegte Verbindungsleistung, bei der der in Friaul geborene Wissenschaftler die unveröffentlichte Ergebnisse der Analysen, die sein Labor an der Universität von Modena und Reggio Emilia an Coronavirus-positiven Patienten durchgeführt hat.
Möglich neue pharmakologische Strategien in Sicht? Es scheint so.
Was passiert während der Sars-CoV-2-Virusinfektion?
Der Vorhang öffnet sich und ein Virus kommt an: Der perfekt koordinierte "Tanz" unserer Zellen beginnt. Wie schafft es Sars-CoV-2, diese perfekte Synchronität aufzuheben? Leider kann selbst die etablierteste Tanzgruppe falsche "Schritte" begehen und die Leistung beeinträchtigen. Professor Cossarizza versucht es zu erklären Was passiert vor und während des Blackouts auf der Bühne? unter Verwendung der Durchflusszytometrie und von modernste technologische Werkzeuge Damit können Wissenschaftler die Ausstellung in Zeitlupe verfolgen. Wenn unter normalen Bedingungen jede Zelle ihre Aufgabe gewissenhaft ausführt, verschiedene Hilfsmittel rekrutiert und mit spezifischen Werkzeugen während der durch das Sars-CoV-2-Virus verursachten Infektion stolpert, wird die Choreografie falsch und plötzlich falsch. Er verliert sein Gedächtnis und vergisst, dass er erfolgreich ist.
Zellen "verlieren ihr Gedächtnis"
Dort Gedächtnis oder die Fähigkeit, auf Infektionserreger zu reagieren zuvor angetroffen, ist eines der Hauptmerkmale der adaptiven Immunität. Je schneller wir uns daran erinnern, wie wir das Problem beheben können, desto schneller erholen wir uns von unserer Gesundheit. Das Gedächtnis hilft "unseren Tänzern" nur dann, wenn sie die zu spielende Rolle bereits kennen. Wenn stattdessen die Choreografie völlig neu ist, müssen sie sich länger bewerben. Dies geschieht für Sars-CoV-2. Ein Fremder, der alle zu anstrengenden Trainingsstunden mit schlechten Ergebnissen zwingt. Niemand versteht wirklich, was auf der Bühne zu tun ist.
Die Strategien der Immunität
Die Strategien, mit denen die spezifische Immunität funktioniert, sind humorale Immunität (durch im Blut zirkulierende Antikörper) und zellvermittelte Immunität. In diesem Fall sind sie bereit, "durchzuführen", um die Mikroorganismen, die CD4 + -Lymphozyten, zu eliminieren, in denen sich die Populationen der T-Helfer 1, 2 (und anderer) befinden, die Zytokine (Moleküle) absondern und andere Leukozyten zum "Verschlingen" zurückrufen "der Erreger, während CD8 + (zytotoxisch) die infizierten Zellen zum Tode verurteilt und das Infektionsreservoir findet.
Die Rolle von Th17-Lymphozyten
Laut Cossarizzas Ankündigung auf dem Science-Webinar gibt eine andere Gruppe von "tanzenden" Zellen ihr Debüt auf der Bühne für Covid-19: "Sie sind die T-Helfer 17 und werden von der CD4 + -Familie produziert" - sagt er - «Th17-Lymphozyten haben die grundlegende Funktion, Neutrophile zu rekrutieren und zu aktivieren, Zellen, die in die Lunge wandern können und stark an der Pathogenese der Infektion beteiligt sind ".
Diese Lymphozyten sezernieren IL-17 (Interleukin 17, ein Protein, das ebenfalls von CD8 + produziert wird), was wiederum die Produktion anderer Zytokine und Chemokine im entzündlichen Fokus induziert: "Derzeit gibt es eine therapeutische Strategie, die IL-6 blockiert (ein weiteres Protein, Mediator von Fieber und Akutphasenreaktionen) "- unterstreicht er -" aber diese Entdeckung könnte den Weg zu neuen pharmakologischen Ansätzen weisen, die auf der Hemmung von IL-17 beruhen ".
Weil die Reaktion auf Entzündungen nicht ausreicht
Das gesamte Corps de Ballet startet die Show. Einige Minuten später ziehen sich die Athleten allmählich hinter die Kulissen zurück und leeren die Bühne. Hervorragender Start, schlechtes Finish.
Mehr oder weniger passiert dies den Zellen, die in großer Zahl gehen, um ihr Talent auf der Bühne auszudrücken, aber Sie werden früh müde und beenden die Show ungeschickt. Ohne die traditionelle Zugabe: "Dieser Prozess, den wir bei den analysierten Patienten gesehen haben" - fährt er fort - "heißt Aktivierung, die anfängliche massive, Erschöpfung (sie verlieren an Wirksamkeit) und Seneszenz (sie replizieren nicht). Deshalb werden Patienten lymphopenisch, dh die T-Zellzahl wird drastisch reduziert ».
Was passiert mit infiziertem Plasma?
Die Veränderung der Zellpopulationen ist nicht der einzige Aspekt, der Covid-Patienten mit schwerer Krankheit unterscheidet: "Innerhalb des Plasmas finden wir eine große Vielfalt von Zytokinen mit entzündungsfördernder Wirkung, die ohne Koordination wahnsinnig freigesetzt werden»- bemerkt er -« die ungeschickte und chaotische Immunantwort wird für unseren Organismus besonders gefährlich ».
Der Gleichgewichtstest
Alles hat ein Gewicht. Wir finden es bitter heraus, nachdem wir 4 Scheiben unseres Lieblingskuchens gegessen haben. Die Skala misst genau, wie viele Gramm lustvolle Völlerei uns gleichermaßen gekostet haben Das "Gleichgewicht" der Durchflusszytometer wiegt die Menge an Zellen, die der Körper in Gegenwart des Virus mehr oder weniger produziertund identifizieren mit Sicherheit, zu welcher Familie sie gehören. Bei einer Diät mit Selbstachtung müssen alle Nährstoffe ausgewogen sein, und jede Veränderung kann sichtbare Auswirkungen auf den Körper haben, der je nach Aufnahme verschiedener Elemente und mit unterschiedlichen Eigenschaften fett oder schlank wird.
Welche Veränderungen in der "Ernährung" des Immunsystems während Covid-19?
Die durchgeführten Analysen zeigen a Abnahme der CD4 + - und CD8 + -Zellen aber signifikante Unterschiede und wichtige Immunveränderungen auch zwischen naiven Zellen (solche, die durch sekundäre lymphoide Organe - Milz und Lymphknoten - gehen und darauf warten, auf ein Antigen zu reagieren), Effektorzellen (d. h. Zellen, die die Fähigkeit erworben haben, Moleküle zu produzieren, um das Antigen zu eliminieren , einschließlich CD4 + - und CD8 + -T-Lymphozyten), Gedächtnis (stille, die dank der Wirkung von Zytokinen nur dann reaktiviert werden, wenn sie ein bereits angetroffenes Antigen erkennen) und regulatorische T-Lymphozyten.
Immunreaktion und regulatorische T-Zellen
Insbesondere regulatorische T-Zellen (Tregs) sind für eine Vielzahl von Immunreaktionen verantwortlich. Ich bin in der Lage, Autoimmunphänomene zu unterdrücken, mildern die allergische Reaktionen oder Blockieren Sie die Ablehnung einer Transplantation, aber sie haben auch die Fähigkeit zu ihemmen eine schützende Immunantwort gegen Krankheitserreger oder Tumoren. Wenn wir einem Fremden die Tür öffneten, konnten wir in kürzester Zeit das Haus finden, in das Diebe eingedrungen und auf den Kopf gestellt waren. Dieses Merkmal kann eindeutig das Fortschreiten einer Krankheit oder Infektion begünstigen: 'Verschiedene Arten von Treg-Zellen haben im peripheren Blut von Covid-19-Patienten zugenommen und das ihr Plasma enthält hohe Mengen an IL-10, einem entzündungshemmenden Zytokin, das von diesen Zellen produziert wird. " - er sagt - "was die Ausbreitung des Virus begünstigt".
Was uns die Analysen von Covid-19-Patienten sagen
Nach den Daten aus der Analyse von Patienten mit schwerer Erkrankung exprimieren in der CD8 + -Population viele Zellen das CD57-Protein (CD steht für Differenzierungscluster), das als Marker für gilt replikative Seneszenz. Was bedeutet das? Die gleiche Zellpopulation exprimiert verschiedene Proteine auf der Außenmembran. Diese Proteine können Moleküle in und aus der Zelle transportieren, um sie am Leben zu erhalten. Sie können die Zelle als Teil desselben Individuums identifizieren. Sie sind Rezeptoren, die von anderen Zellen produzierte Moleküle erkennen und binden: "In diesem Fall ist CD57 mit assoziiert Altern des Menschen und chronische Infektionen "- sagt er -" sein Vorhandensein erkennt den Funktionsmangel des Immunsystems, beispielsweise bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, Infektionskrankheiten, Tumoren, und weist auf eine hohe Anfälligkeit für Zelltod hin ".
Die Moleküle, die Entzündungen verursachen können
CD8 + sind aktiviert, können jedoch trotz der erhaltenen Fähigkeit, Zytokine abzuscheiden, keine Zellproliferation erfahren. Stellen wir uns einen reichen Unternehmer vor, der sich bewusst ist, dass seine Tage gezählt sind, und das Unternehmen den Erben anvertraut, die keinen Gewinn erzielen können, aber nur gut darin sind, das Vermögen zu verschwenden: "Die Aktivierung von Zellen mit dieser Art von Erschöpfung beinhaltet nicht nur das Fehlen einer klonalen Expansion (Replikation), das heißt, eine Zelle stirbt, ohne in der Lage zu sein, wirksame Substitute zu reproduzieren "- sagt er -" aber auch die Produktion von Molekülen, die Entzündungen verursachen können ".
Was passiert bei älteren und übergewichtigen Menschen?
Bei älteren Patienten (auch bei übergewichtigen Personen) gibt es auch einen Prozess von chronische Entzündung nicht mit Infektionen verbunden, die den Namen tragen entzündlich (Begriff, der vor 25 Jahren von Cossarizza selbst geprägt wurde) und wird mit dem Fortschreiten des Alters der Patienten akzentuiert: "Altern ist oft mit einer Zunahme der Entzündungsreaktion verbunden, die schädlich werden kann" - sagt er - "Probanden, denen es gelingt, besser zu werden Kontrollieren Sie dieses Phänomen und produzieren Sie mehr entzündungshemmende Moleküle Vermeiden Sie den Zytokinsturm und überwinden Sie das Coronavirus. Viele Hundertjährige haben uns dies bereits gezeigt ».
Wenn der Virus den Kampf gewinnt
Patienten zeigen auch eine hohe Expression von PD1 (programmierter Tod), ein Protein auf der Oberfläche von Zellen, das die Reaktion des Immunsystems bei der Induktion und Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz (die Fähigkeit, nicht auf von unserem Körper produzierte Antigene zu reagieren) reguliert und behandelt programmierter Zelltod oder Apoptose. Wenn eine Zelle über ihre Fähigkeit zur Reparatur hinaus beschädigt oder mit einem Virus infiziert ist, wird sie eliminiert. Infizierte Zellen können diesem Schicksal dank der Produktion eines anderen Proteins, PD-L1, entkommen. Wir haben einen zum Tode verurteilten Verbrecher, der jedoch von seinem Komplizen befreit wird, der sich der Kontrolle der Wachen entzieht. Das Verbindung zwischen PD-L1 und PD-1 auf natürlichen Killer-T-Lymphozyten (wichtig für die Erkennung und Zerstörung von Krebs oder infizierten Zellen) ist besonders schädlich: "Es verhindert sowohl die Aktivierung dieser Lymphozyten, also die Zerstörung der erkrankten Zelle" - sagt er - "als auch die Proliferation, also die Vermehrung von Immunzellen, die der Zerstörung des Erregers gewidmet sind. Das Virus befindet sich mitten in seiner Revolte ».
Warum Thrombose?
Unter den wichtigen Molekülen, die an der Entzündung unseres Körpers während einer Sars-CoV-2-Infektion beteiligt sind, sind die'IL-8 (Interleukin 8): "Wir könnten … haben von besonderer Bedeutung, in der Lage zu sein, Neutrophile aus Blut in infizierte oder verletzte Gewebe zu rekrutieren " - er stellt fest - "seine Produktion kann durch eine Vielzahl von Stimuli wie TNF-α (Tumornekrosefaktor), Bakterien, Viren induziert und von verschiedenen Zelltypen, einschließlich Monozyten, Makrophagen, Endothel- und Epithelzellen, synthetisiert werden." .
Das Endothel ist die innere Auskleidung der Blutgefäße, des Herzens und der Lymphgefäße. Es führt zahlreiche Funktionen aus, darunter die Regulation der Gerinnung und Thrombozytenaggregation. Wenn ein Atemwegsvirus wie SARS-CoV - 2 in die Alveole gelangtDie Alveolarepithelzellen sind die ersten, denen sie begegnen und die sie infizieren. Das von entzündeten Geweben produzierte IL-8 zieht Neutrophile und Makrophagen an und aktiviert sie und wird schließlich zu den Endothelzellen transportiert: "Es schädigt sie, induziert Thrombozytenaktivierung und intravaskuläre Thrombose" - weist darauf hin - "Tatsächlich riskieren viele Patienten mit bereits bestehenden Schäden an Blutgefäßen, die beispielsweise durch Diabetes und Bluthochdruck verursacht werden, die Krankheit in akuter Form zu entwickeln."
Alarme unterstützen das Immunsystem
Zu den Killerproteinen gehören auch die Galectine -3 und -9, die die Rolle von Alarminen spielen und Entzündungsreaktionen während der Sepsis oder Infektion verstärken: "Dies bedeutet, dass der Zustand der Hyperentzündung, beobachtet bei Patienten mit Covid-19 " - Bestätigung - 'Wird von einer Vielzahl von Molekülen angetriebeneinschließlich derjenigen, die zur Familie der Galectine gehören, die gegeneinander wirken und wahrscheinlich zu Wirkstofftargets werden könnten ". Alarme sind Warnzeichen Das Sie stammen aus "leidenden" Zellen oder passiv aus toten Zellen und können die Reaktion des Immunsystems verstärken. Stellen wir uns vor, wir sind verletzt und haben die Möglichkeit, um Hilfe zu rufen. Wir rufen, um zuerst die Aufmerksamkeit der Nachbarn zu erregen, die unsere Stimme hören können. Die Nachbarn beeilen sich, uns zu behandeln und um Hilfe zu rufen, die wiederum alle Polizeikräfte anrufen. Für nur eine Wunde. Wenn die Alarm oder DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) -Rezeptoren werden für die Erkennung von Krankheitserregern auf angeborenen Immunzellen wie Epithelzellen (die die erste Barriere zwischen Organismus und Umwelt / Virus darstellen) aktiviert: "Die Verbindung zwischen Rezeptoren und Alarmen aktiviert das antimikrobielle Mittel und das Pro massiv -entzündliche Funktionen der Zelle, z. Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin 6, 8 und Typ I-Interferon (IFN) "- erklärt er -" die proinflammatorischen Zytokine aktivieren und ziehen wiederum Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems an. Sie verlieren das Maß einer wirksamen Immunantwort ».
Die Lösung für den "Covid Cube"
Wie oft haben wir das berühmte Twisty-Puzzle gespielt? Der "Covid-Würfel" ist viel komplexer: Wenn wir jedes einzelne Quadrat betrachten, aus dem die Fläche des Würfels besteht, jede einzelne Zelle, die an der Verteidigung unseres Körpers beteiligt ist, und wenn wir die Farbe der Flächen des Würfels betrachten, die Familie, zu der sie gehören und anhand derer wir sie unterscheiden, verstehen wir, warum die Lösung des Puzzles immer noch langsam kommt. Es geht um Zellen und Moleküle so koordinieren, dass jede Seite des Würfels zum Heilungsprozess beiträgt.
"Wir hoffen, nicht zu weit von der Lösung entfernt zu sein", schließt er, "es ist zu einer Herausforderung geworden, die wir nicht verlieren wollen.". Der Zauberwürfel kann gemäß 43.252.003.274.489.856.000 verschiedenen Kombinationen gedreht werden, aber nur eine ist die richtige. Rubik wollte die Menschen davon überzeugen, dass es keine unlösbaren Probleme gibt, aber man muss den Mut haben, das Unbekannte zu erforschen.
Wissenschaft und Forschung beweisen es. Heute mehr denn je.
