Die wissenschaftliche Zeitschrift Nature Communications hat die Studie von Professor Andrea Cossarizza gefördert und die neuen möglichen therapeutischen Grenzen für die Behandlung von Covid-19-Patienten angekündigt. Die Forschung, die vollständig in Italien an der Universität von Modena und Reggio Emilia durchgeführt wurde, erklärt zum ersten Mal mit einer Fülle von Informationen die Beteiligung der für den Zytokinsturm verantwortlichen Moleküle Dies beeinträchtigt die ordnungsgemäße Funktion des Immunsystems und bestimmt die funktionelle Erschöpfung der Lymphozyten bei den schwersten Formen der Krankheit.
Der Antikörpercocktail
Gegen den SARS-CoV-2 stellt sich der italienische Wissenschaftler einen mächtigen vor Cocktail aus monoklonalen Antikörpern, der den gleichzeitigen Angriff der Vielzahl von Zytokinen, die eine Hyperentzündung verursachen, eindämmen kann und stören die Schutzmechanismen unseres Organismus. So wie das Virus heftig angreift, beginnt sich die Wissenschaft zu verteidigen. Nicht gegen den Feind, der für die Infektion verantwortlich ist (für die der Impfstoff geduldig erwartet wird), sondern gegen seine vielfältigen und schädlichen Auswirkungen, die unsere am stärksten konsolidierten Abwehrkräfte entwaffnen.
Unter den Molekülen, die eine Immunhyperentzündung aktivieren und aufrechterhalten, gibt es nicht nur Interleukin-6 (IL-6), gegen das Das biologische Medikament Tocilizumab wird bereits erfolgreich eingesetzt (deren bemerkenswerte Auswirkungen auf die Mortalitätsreduktion kürzlich in The Lancet Rheumatology von der Gruppe von Prof. Cristina Mussini und Prof. Giovanni Guaraldi veröffentlicht wurden), die Entzündungsmoleküle IL-1 und der Tumornekrosefaktor-TNF. Die Gruppe von Professor Cossarizza war die erste, die neue Ziele identifizierte, die getroffen werden sollten, um das Virus zu entwaffnenzum Beispiel die proinflammatorischen Zytokine IL-17, IL-8 und das GITR (Protein, das durch Glukokortikoide induziert wird und mit der TNF-Rezeptorfamilie verwandt ist). Die Studie, deren vorläufige Version am 20. April auf der Online-Plattform der Nature-Gruppe veröffentlicht und in den ersten 48 Stunden von über 4.000 Forschern heruntergeladen wurde, ermutigte klinische Studien, die derzeit mit dem Gebrauch von Medikamenten durchgeführt werden in der Lage, die Wirkung von IL-17 wie Secukimumab und Brodalumab zu hemmen, die bereits bei anderen Krankheiten (Psoriasis und Psoriasis-Arthritis) angewendet werden. Anti-IL-8-Medikamente wie Hu-Max-IL8 werden derzeit getestet.
Jagen Sie nach dem Virus und seinen Komplizen
Der Täter hinterlässt immer ein belastendes Detail. Dank Durchflusszytometrie (eine Labortechnik, bei der ein Laserlichtstrahl zum Nachweis, Zählen, Charakterisieren und Trennen suspendierter Zellen verwendet wird), Professor Cossarizza hat jeden „Fingerabdruck“ des Virus auf den am Infektionsprozess beteiligten Zellpopulationen identifiziert. Diese Analyse zeigt die Komplexität der Aktionen und Kettenreaktionen auf das Immunsystem, die den Patienten gewaltsam beeinflussen und seine Genesung beeinträchtigen. Die in Nature Communications veröffentlichte Studie zeigt die Rolle von Lymphozyten und Molekülen, die bisher vernachlässigt wurden, aber für die zukünftige Formulierung von Arzneimitteln von großer Bedeutung sind. ""Im Plasma finden wir eine Vielzahl von Zytokinen mit entzündungsfördernder Wirkung, die wahnsinnig ohne Koordination ausgelöst wird "- bemerkt er -" die ungeschickte und chaotische Immunantwort wird für unseren Körper besonders gefährlich ".
Untersuche die Moleküle
Genau das Gegenteil von Fotografie passiert in der Wissenschaft. Wenn Sie zu stark hineinzoomen, verschwimmt das Bild und Sie unterscheiden die Details nicht mehr. Wenn Sie dies mit den Daten und der Analyse eines sehr kleinen Blutstropfens tun, sehen Sie immer mehr und besser. Für einen unsichtbaren Virus gibt es ein "Pixel", das auffällt. Dies sind die verschiedenen Zellpopulationen, bei denen unser von Sars-CoV-2 angegriffener Organismus die Kontrolle verliert. Cossarizza identifiziert Moleküle und Lymphozyten, auf die sich die Aufmerksamkeit für zukünftige Therapien konzentrieren soll.
Insbesondere wird auf die wichtige Tätigkeit von hingewiesen Th17 Lymphozyten, die die Funktion haben, Neutrophile zu rekrutieren und zu aktivieren (Zellen, die in die Lunge wandern können und stark an der Pathogenese der Infektion beteiligt sind). Diese Lymphozyten sezernieren IL-17 (Interleukin 17), was wiederum die Produktion anderer Zytokine und Chemokine im entzündlichen Fokus induziert. Weitere Forschungen konzentrieren sich auf dieses Interleukin zur Formulierung einer Anti-Covid-19-Therapie.
Das Immunsystem wird angegriffen
Darüber hinaus ist eine massive Aktivierung der Immunsystem, Erschöpfung der Abwehrkräfte (die an Wirksamkeit verlieren) und Seneszenz (nicht replizierbar). Die durchgeführten Analysen zeigen eine Abnahme der CD4 + - und CD8 + -Zellen, aber signifikante Unterschiede und wichtige Immunveränderungen auch zwischen naiven Zellen (die die sekundären lymphoiden Organe - Milz und Lymphknoten - passieren und darauf warten, auf ein Antigen zu reagieren), Effektorzellen (dh die die Fähigkeit erworben haben, Moleküle zur Eliminierung von Antigenen, einschließlich CD4 + - und CD8 + -T-Lymphozyten, zu produzieren), Gedächtnis (die stillen, die dank der Wirkung von Zytokinen nur dann reaktiviert werden, wenn sie ein bereits angetroffenes Antigen erkennen) und Lymphozyten Regulatorische T-Zellen: Insbesondere regulatorische T-Zellen (Tregs) sind für eine Vielzahl von Immunreaktionen verantwortlich. Sie sind in der Lage, Autoimmunphänomene zu unterdrücken, allergische Reaktionen abzuschwächen oder die Abstoßung eines Transplantats zu blockieren, aber sie haben auch die Fähigkeit, eine schützende Immunantwort gegen Krankheitserreger oder Tumoren zu hemmen. Diese Eigenschaft kann eindeutig das Fortschreiten einer Krankheit oder Infektion begünstigen: "Verschiedene Arten von Treg-Zellen sind im peripheren Blut von Covid-19-Patienten erhöht, und ihr Plasma enthält hohe Mengen an IL-10, einem von diesen produzierten entzündungshemmenden Zytokin. Zellen "- sagt er -" die die Expansion des Virus begünstigen ".
Die Rolle von Proteinen
Viele Zellen exprimieren auch das CD57-Protein (CD steht für Cluster of Differentiation), der als Marker für replikative Seneszenz gilt: "Es ist mit dem Altern des Menschen und chronischen Infektionen verbunden" - sagt er - "seine Anwesenheit erkennt den Funktionsmangel des Immunsystemszum Beispiel bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, Infektionskrankheiten, Tumoren und weist auf eine hohe Anfälligkeit für Zelltod hin ". Die Aktivierung von Zellen mit dieser Art von Erschöpfung beinhaltet nicht nur das Fehlen einer klonalen Expansion (Replikation), dh eine Zelle stirbt ab, ohne effiziente Substitute reproduzieren zu können, sondern auch die Produktion von Molekülen, die Entzündungen verursachen können. Bei älteren Patienten (auch bei übergewichtigen Personen) Es gibt auch einen chronischen Entzündungsprozess, der nicht mit Infektionen verbunden ist Das heißt entzündlich (ein Begriff, der vor 25 Jahren von Cossarizza selbst geprägt wurde) und wird mit zunehmendem Alter des Patienten akzentuiert: "Altern ist oft mit einer Zunahme der Entzündungsreaktion verbunden, die schädlich werden kann" - sagt er - «die Probanden, die sind in der Lage, dieses Phänomen besser zu kontrollieren und mehr entzündungshemmende Moleküle zu produzieren, haben sicherlich eine bessere Chance, den Zytokinsturm zu vermeiden und das Coronavirus zu überwinden. Viele Hundertjährige haben uns dies bereits gezeigt ».
Patienten auch manifestieren eine hohe Expression von PD1 (programmierter Tod), einem Protein auf der Oberfläche von Zellen, das die Reaktion des Immunsystems reguliert bei der Induktion und Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz (die Fähigkeit, nicht auf von unserem Körper produzierte Antigene zu reagieren) und befasst sich mit programmiertem Zelltod oder Apoptose. Wenn eine Zelle über ihre Fähigkeit zur Reparatur hinaus beschädigt oder mit einem Virus infiziert ist, wird sie eliminiert. Infizierte Zellen können diesem Schicksal dank der Produktion eines anderen Proteins, PD-L1, entkommen. Die Verbindung zwischen PD-L1 und PD-1 auf natürlichen Killer-T-Lymphozyten (wichtig für die Erkennung und Zerstörung von Tumoren oder infizierten Zellen) ist besonders schädlich: "Sie verhindert die Aktivierung dieser Lymphozyten und damit die Zerstörung der erkrankten Zelle" - er sagt - "und die Proliferation, daher die Vermehrung von Immunzellen, die der Zerstörung des Erregers gewidmet sind".
Interleukin 8
IL-8 (Interleukin 8) ist auch an der Entzündung unseres Körpers während der Sars-CoV-2-Infektion beteiligt: "Es könnte von besonderer Bedeutung sein, Neutrophile aus dem Blut in infizierte oder verletzte Gewebe rekrutieren zu können" - sagt er - " Seine Produktion kann durch eine Vielzahl von Stimuli wie TNF-α (Tumornekrosefaktor), Bakterien und Viren induziert werden und kann von verschiedenen Zelltypen, einschließlich Monozyten, Makrophagen, Endothelzellen und Epithelzellen, synthetisiert werden. "
Das Endothel ist die innere Auskleidung der Blutgefäße, des Herzens und der Lymphgefäße. Es erfüllt zahlreiche Funktionen, einschließlich der Regulierung der Gerinnung und der Blutplättchenaggregation. Wenn das Virus in die Alveole gelangt, sind die Alveolarepithelzellen die ersten, auf die es trifft und die es infiziert. Das von entzündeten Geweben produzierte IL-8 zieht Neutrophile und Makrophagen an und aktiviert sie. Schließlich wird es zu den Endothelzellen transportiert: "Es schädigt sie, induziert Thrombozytenaktivierung und intravaskuläre Thrombose" - betont er - "viele Patienten tatsächlich mit bereits bestehenden Schäden Für das Blut der Gefäße, das beispielsweise durch Diabetes und Bluthochdruck verursacht wird, besteht die Gefahr, dass die Krankheit in akuter Form auftritt ».
Die Killerproteine
Unter den Killerproteinen sind die Galectine -3 und -9, die die Rolle der Alarmine spielen, z Sie verstärken Entzündungsreaktionen während einer Sepsis oder einer Infektion: "Dies bedeutet, dass der bei Patienten mit Covid-19 beobachtete Zustand einer Hyperentzündung" - bestätigt er - "von einer Vielzahl von Molekülen getrieben wird, einschließlich solcher der Galectinfamilie, die gegeneinander wirken und wahrscheinlich gegeneinander wirken könnten Drogenziele werden ». Alarme sind Warnzeichen, die von "leidenden" Zellen oder passiv von toten Zellen stammen und die Reaktion des Immunsystems verbessern können. Wenn die Alarme oder DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) ausgelöst werden, werden die Rezeptoren für die Erkennung von Krankheitserregern auf angeborenen Immunzellen aktiviert, beispielsweise Epithelzellen (die die erste Barriere zwischen dem Organismus und der Umwelt / dem Virus darstellen): "The Die Verbindung zwischen Rezeptoren und Alarmen aktiviert massiv die antimikrobiellen und entzündungsfördernden Funktionen der Zelle, z. Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin 6, 8 und Typ I-Interferon (IFN) "- erklärt er -" die proinflammatorischen Zytokine aktivieren und ziehen wiederum Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems an. Sie verlieren das Maß einer wirksamen Immunantwort ».
Die hervorragenden Ergebnisse der italienischen Studie werden für Wissenschaftler aus aller Welt, die seit Monaten arbeiten, von grundlegender Bedeutung sein, um den Sieg gegen das Virus zu erringen.
Die Wissenschaft gibt nicht auf und setzt ihren Kampf fort: "Wir werden nicht aufhören" - schließt er - "bis wir ihn beseitigt haben. Es ist eine Herausforderung und ein Versprechen zu halten ».
Das Forschungsteam
In der Studie, vollständig durchgeführt vom Modenese-Team unter der Leitung von Prof. Andrea Cossarizza, unterstützt von den Forschern Sara De Biasi und Lara Gibellini von UNIMOREZahlreiche Ärzte und Forscher der Universität und der Poliklinik nahmen teil, darunter Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo und Lucio Brugioni.
"Ich muss mich bei meinen Mitarbeitern bedanken - sagt Cossarizza -, die seit Beginn der Pandemie ganze Monate im Labor verbracht haben, ohne anzuhalten, einschließlich Ostern, um mir zu helfen, die immunologischen Grundlagen dieser verheerenden Krankheit zu klären. Ohne die Forscher Sara De Biasi und Lara Gibellini, mit Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Anna Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli und Annamaria Paolini und ohne die Hilfe unzähliger und leidenschaftlicher klinischer Kollegen hätten wir dies nicht erreichen können Ziellinie. Nicht so sehr die Veröffentlichung unserer Bemühungen in der Naturkommunikation, sondern die Vertiefung der Immunopathogenese von COVID-19, um neue und zunehmend wirksame therapeutische Wege zu finden. "
